镇静剂的药理学
日期:2018-12-18 浏览

导读:

对不同类别镇静剂和反应因物种不同而异。吩噻嗪类和alpha2激动剂均是犬猫的有效镇静剂。然而,苯二氮卓类药物在貂、兔、鸟是有效的镇静剂,但在猫和年轻的犬,却不是可靠的镇静剂。

吩噻嗪类药物和苯丁酮类药物

吩噻嗪类药物和不大常见的苯丁酮类药物能够产生广泛的行为学上的、自主神经方面的、和内分泌方面的效应。这些效应主要与多巴胺受体(位于基底神经节和边缘系统)的阻滞相关。在治疗剂量下,吩噻嗪类药物和苯丁酮类药物抑制条件规避行为,并能降低自主运动活性。在更高的剂量,能够发生椎体束外效应(震颤、僵直、癫痫)。这些镇静剂对肾上腺素能和毒覃碱受体亦有着明显的亲和力。例如,吩噻嗪类药物有着与alpha1受体激动剂针对alpha1受体类似的亲和力,围术期使用,可出现高血压。位于髓质化学感受驱动区的多巴胺受体的阻滞产生抗吐效应,在下丘脑的热调控中心,儿茶酚胺的耗竭,产生热失控。

乙酰丙嗪(一种吩噻嗪药物)是兽医临床最为广泛使用的一种镇静剂。乙酰丙嗪的化学名字为2-乙酰基-10-吩噻嗪。乙酰丙嗪通常和阿片药物合并给以作为麻醉前给药,方便进行IV插管,降低注射和吸入麻醉剂的剂量。乙酰丙嗪也可以术后给以血液动力学稳定和疼痛获得了良好管理的动物,使得苏醒平缓。猫和小型犬的剂量范围是0.1-0.2mg/kg,对于大型犬的剂量范围0.01-0.05mg/kg。一般,小于0.05mg/kg的剂量能够提供轻度至中度的镇静作用。

alpha2肾上腺素能激动剂

在多数物种,alpha2激动剂产生可靠的剂量依赖性的镇静、镇痛、和肌肉松弛作用,能够通过给以特异性的拮抗剂进行逆转。赛拉嗪在过去三十来年用于大动物和小动物。在小动物,开始使用美托咪定和最近纯化出来的右旋美托咪定。

alpha2受体位于遍布身体的组织内,去甲肾上腺素是这些受体的内源性配体。alpha2受体存在于神经性和非神经性组织的突触前和突触后,在突触之外的位置如血管内皮细胞和血小板中也存在。在神经系统内部,alpha2受体位于去甲肾上腺素能神经元(自身受体)和非去甲肾上腺素能神经元(异受体)的突触前。alpha2激动剂的镇静和抗焦虑效应由位于脑桥(蓝斑)的神经索上自身受体或突触后受体的活化介导,镇痛效应由位于脊髓背角的异受体活化介导。位于脑桥内的神经索上alpha2受体亦对减弱伤害输入的调控起着重要作用。

alpha2受体业已发现有三个亚型。对这些受体亚型活化的细胞反应由一些分子机制介导完成。

美托咪定和右旋美托咪定:美托咪定是左旋和右旋对映体的混合物,其中仅右旋对映体有药理学活性。在北美,美托咪定被批准用作狗的镇静-镇痛剂后不久,在美国,右旋美托咪定被批准用于人。在犬猫,右旋美托咪定和美托咪定均能够快速起效,可IV或IM给以。在IM给以后,药物快速吸收,30分钟内达到峰值血浆浓度。主要通过肝脏的生物转化进行清除,被灭活的代谢产物从尿排出。

在IM给以犬猫美托咪定后,镇静、镇痛、和肌肉松弛效应快速起效,效应的强度和持续时间是剂量相关的。当IM给狗以30mcg/kg的美托咪定时,在5分钟内出现明显的镇静效应,持续1-2个小时。类似地,给猫以50mcg/kg的美托咪定时,15分钟内出现明显的镇静效应,持续1-2小时。在这些剂量下,30分钟内达到镇痛的峰值,持续1-2小时。

给以美托咪定,极大地降低注射和吸入麻醉剂的剂量(在狗,超过50%)。IM给以美托咪定10、20、40mcg/kg的剂量,插管硫喷妥的剂量分别为7.0、4.5、2.4mg/kg。类似地,IM给以20mcg/kg的美托咪定,插管丙泊酚的剂量为1.8mg/kg。IM给以美托咪定也能降低犬猫氯胺酮的诱导剂量。IV给以30mcg/kg美托咪定能够把异氟烷的MAC降低47%。

给以美托咪定能够改变心血管监视指标。心血管效应可分为两期:开始的外周期,血管收缩、BP 增加,迷走神经反射性心动过缓;然后的中枢期,交感神经张力降低,交感神经驱动的HR和BP。偶尔,继发于初始的BP增加和反射性迷走神经张力升高(压力感受器介导的)可发生房室阻滞。在有意识的狗,在IV给以5-20mcg/kg的美托咪定后,平均动脉压一过性地升高,HR和心脏指数约降低60%。在这些剂量下,平均动脉压、中心静脉压、血管抗性的改变是剂量依赖性的,而HR和心脏指数的变化则不是。在有意识的猫,IM给以20mcg/kg的美托咪定,平均动脉压似乎不会改变(可能与应激水平下的高基础值相关),HR和心脏指数约降低50%。

在使用异氟烷麻醉(2%)的猫,IM给以10mcg/kg的美托咪定,20分钟后,平均动脉压从77增至122mmHg,HR从150降至125,平均动脉血流从578降至325mL/min。

在有意识的动物,CO降低主要是因为HR的降低和血管抗性的增加,而不是直接抑制心肌的收缩性。尽管在给以美托咪定和右旋美托咪定后CO降低,但是心脏、脑、肾脏的血流是良好维持的。在心肺储备良好的动物,给以抗胆碱能药物能够预防过缓性心律不齐,会以增加心肌工作量和氧消耗的代价来略微提高CO。所以,术前使用抗胆碱能药物预防alpha2激动剂带来的心动过缓和房室阻滞,仍存争议。推荐使用抗胆碱能药物的原因会有如下几个:第一,即使在较低的麻醉前给药剂量下,如果不给抗胆碱能药物,即会发生明显的心动过缓。第二,有发生严重的迷走神经过敏反应和深远的心动过缓的潜在风险,这些风险可能继发于外科操作和给以其他麻醉相关药物(阿片类药物),该风险在围术期间更为高企。第三,同时给以抗胆碱能药物和高剂量的美托咪定时,能够引起血管抗性和心肌工作量的极大增加;在健康狗,在给以吸入麻醉(扩张血管的)之前给以低剂量的美托咪定,一般能够减轻这种状况。

给以美托咪定对肺机能没什么效应。呼吸频率和VE在给以美托咪定后会降低,但是这种VE的降低似乎与代谢性二氧化碳的生成降低相关,动脉血气值持续稳定。

给以美托咪定,对动物的胃肠机能有明显的效应。美托咪定在狗IM给以40mcg/kg时,呕吐概率为10%,在猫给以80mcg/kg时,呕吐概率为50%。给以美托咪定在犬降低胃泌素的释放,降低肠和结肠的运动性。这些效应由内脏的alpha2受体的活化和ACh的释放抑制介导。

给以美托咪定对肾和尿生殖的机能有明显的效应。在犬,IV给以10-20mcg/kg的美托咪定能够降低尿比重,增加尿量,其效应持续约4小时。alpha2激动剂干涉抗利尿激素对肾小管和收集管的活化,这样会增加稀释尿液的产量。

术前给以alpha2激动剂弱化与外科创伤相关的应激反应。在卵巢子宫切除术的狗,术前给以美托咪定能够降低术后儿茶酚胺和皮质醇的浓度。类似地,术前给以美托咪定(20mcg/kg IM)能够弱化围术期去甲肾上腺素、肾上腺素、皮质醇浓度的增加,该效应比乙酰丙嗪强。给以赛拉嗪或美托咪定活化胰腺beta细胞的alpha2受体,抑制胰岛素释放的效应约为2个小时,引起血浆糖浓度的增加。

作为一般原则,美托咪定不能给以有明显神经的、心血管的、呼吸的、肝的、或肾的疾病的动物。一旦给以了麻醉前和麻醉药物,动物应在整个围术期进行紧密地监视,要特别关注HR和心律。

赛拉嗪:尽管在曾经引入的时候,赛拉嗪的作用机制是不清晰的,但它还是应用于兽医临床的第一款alpha2激动剂。该药物在1962年于西德被合成,在人用作抗高血压的药物,但是发现它在动物具有镇静效应。开始,在欧洲,赛拉嗪用作牛和其他反刍兽的镇静剂。在1970s早期,在美国和欧洲的兽医文献中,开始出现其用作麻醉相关药物的记载 。这些报告记录了赛拉嗪能够消除给以氯胺酮犬猫的肌肉高张力,IV给以马和牛后,能够产生快速、可预测的镇静、镇痛、和肌肉松弛作用。文献也记录了赛拉嗪在给以不同物种时,要获取同等程度的镇静和镇痛,其使用剂量差异巨大。在1981年,确定了:赛拉嗪的镇静和镇痛效应与中枢alpha2肾上腺素能受体的活化相关。

多数临床研究表明赛拉嗪的镇静和镇痛效应在持续时间方面是平行的,而不像以前认为的:镇痛效应明显短于镇静效应的时间。

alpha2肾上腺素能拮抗剂

alpha2拮抗剂用来逆转alpha2激动剂的镇静和心血管效应。当前,有三种拮抗剂:妥拉唑啉,育亨宾,阿替美作。如果拮抗剂给以相对过量,会出现神经学的(兴奋和肌肉震颤),心血管的(低血压和心动过速),和胃肠(流涎和腹泻)相关的副作用。在快速IV下,也有死亡的报告。其机制可能是血管收缩的快速逆转,对于交感神经系统来说,而没有充足的时间来增加CO,引起严重的低血压。

苯二氮卓类镇静剂

苯二氮卓类药物的多数药理效应,是通过调控GABA介导的神经传导完成的。在哺乳动物的中枢神经元细胞膜,GABA是主要的抑制性神经递质。这些受体也见于中枢神经系统之外的自主神经神经节内。在神经传导中,涉及两种类型的GABA受体:GABAA受体复合物是配基门控的氯离子通道,在中央孔周围有五个糖蛋白亚单位。

苯二氮卓结合位,也是其他注射麻醉剂(巴比妥盐、丙泊酚、依托咪酯)的结合位,位于GABAA受体复合物内。苯二氮卓类药物增强GABA和GABAA受体的结合,增加通道开放的频率。然而,巴比妥盐增强内在的活性,增加通道开放的持续时间。两项机制均增加氯离子的传导和细胞膜的超极化,降低神经元的兴奋性。在没有GABA存在的状况下,苯二氮卓类药物没有内在的激动剂活性,不能改变氯离子的传导。这种对中枢神经系统活性抑制的内在活性缺失(即不会抑制CNS的兴奋性),使得苯二氮卓类药物的安全范围,要比巴比妥盐广。

与苯二氮卓受体相结合的配基有三类:激动剂、逆转激动剂、拮抗剂。激动剂与苯二氮卓受体结合,在多数动物产生镇静、抗焦虑、肌肉松弛、抗痉挛的作用。逆转激动剂与同样的受体结合,产生相反的效应。拮抗剂与苯二氮卓受体有着高度的亲和力,几乎没有或没有内在的活性。拮抗剂阻断或逆转激动剂和逆转激动剂和逆转激动剂的效应。地西泮、咪达唑仑、唑拉西泮,均是兽医临床常用的苯二氮卓激动剂。地西泮和咪达唑仑主要用作镇静剂、肌肉松弛剂、和抗痉挛药物。唑拉西泮能够与分离性麻醉剂(替来他明)相结合,在美国是一款获准应用于犬猫麻醉剂的产品。

地西泮

地西泮不能溶于水,其非经口给药的剂型含有40%的丙二醇和10%的乙醇。该药对光和塑料附着敏感,所以不能长时间地储存在塑料针筒内。地西泮主要用作犬猫的肌肉松弛剂和抗痉挛药物。

地西泮是高度脂溶性的药物,能够快速地分布于全身。约90%的药物与蛋白结合,地西泮通过去甲基作用和羟基化作用形成去甲地西泮,羟化地西泮,和奥沙西泮。去甲地西泮和奥沙西泮也存在明显的临床效应。在狗,给以相对高剂量的地西泮(2mg/kg IV),其清除半衰期为3.2小时。去甲地西泮在血浆中快速形成,很快超过地西泮的浓度,而奥沙西泮的浓度峰值出现在2小时内。去甲地西泮和奥沙西泮的清除半衰期分别为3.6和5.7小时。在猫,给以相对高剂量的地西泮(5,10,20mg/kg IV),其清除半衰期为5.5小时。约50%的地西泮被转化为去甲地西泮,其代谢产物的平均清除半衰期为21小时,约是地西泮半衰期的四倍。

地西泮并不能可靠地将狗镇静,能够引起兴奋,烦躁,共济失调。在狗,IV给以地西泮(0.5mg/kg)产生唤醒和兴奋。在猫,给以地西泮能够产生烦躁和攻击性行为,需要注意。因为地西泮的这些行为效应,所以单独使用地西泮,在犬猫并不是理想的镇静剂。

地西泮不是可靠的镇静剂,但在多数物种,确是良好的肌肉松弛剂和抗痉挛药物。在犬,恰在给以氯胺酮诱导麻醉之前,可IV给以0.2-0.5mg/kg的地西泮。地西泮也能在给以硫喷妥、丙泊酚、依托咪酯、阿片之前给药。在老年狗,地西泮似乎是可靠的镇静剂,可单独给以,或者与阿片相结合给以。当地西泮用作抗痉挛药物时,通常会给以更高的剂量。在小动物,IV给以0.5-1.0mg/kg的剂量来控制癫痫发作。非经口给以剂型的地西泮极具刺激性,具有潜在的心脏毒性,应缓慢IV给以。

咪达唑仑

咪达唑仑是一种水溶性的苯二氮卓类药物,非经口给以剂型为3.5,跟地西泮一样,咪达唑仑也对光敏感。在血液pH下,咪达唑仑改变其化学结构,变得更为脂溶性,弥散进入组织。咪达唑仑在IM后,超过90%被吸收,在15分钟内达到血浆浓度峰值。咪达唑仑是高度蛋白结合性的(>95%),能够快速通过血脑屏障。咪达唑仑在肝脏进行水解,从尿中以葡萄糖醛酸共轭产物的形式从尿液排出。

通常给以咪达唑仑增强肌肉松弛作用,方便对犬猫进行插管,可以跟氯胺酮,依托咪酯,丙泊酚联合给药。麻醉前给以0.1-0.2mg/kg IV,能够降低巴比妥盐和丙泊酚的诱导给药剂量,也能降低异氟烷的维持麻醉剂量。给以咪达唑仑,对哺乳动物和鸟的心肺机能有着极微的影响,所以对于老龄动物或机能不全的动物,咪达唑仑是理想的镇静剂。在犬,一般给以0.2-0.4mg/kg的剂量 IM;或者,结合阿片类药物(布托啡诺、羟吗啡酮、氢吗啡酮)使用。IV给以的剂量为0.1-0.2mg/kg,然后给以氯胺酮、硫喷妥、丙泊酚、依托咪酯进行诱导。

苯二氮卓类拮抗剂

拮抗剂跟苯二氮卓受体有着高度的亲和力,但是没有内在的活性,也不会产生效应。另外,苯二氮卓拮抗剂不能逆转与GABAA受体复合物之外位置结合的麻醉剂(巴比妥盐)的效应。氟马西尼是当前临床仅有的苯二氮卓拮抗剂,主要用于逆转地西泮等苯二氮卓类药物的镇静和肌肉松弛效应。

氟马西尼

氟马西尼是高度选择性的,竞争性的苯二氮卓受体拮抗剂。动物方面的药代动力学信息有限,在狗,其清除半衰期为0.4-1.3小时。在人,咪达唑仑和氟马西尼有着类似的药代动力学数据,所以氟马西尼适合做咪达唑仑的拮抗剂。氟马西尼在动物能够快速地逆转苯二氮卓激动剂的镇静剂哦肌肉松弛效应。在狗,给以氟马西尼能够在5分钟内完全逆转过量给以地西泮(2mg/kg IV)或咪达唑仑(1mg/kg IV)的行为学和肌肉松弛效应。另外,氟马西尼可能会逆转苯二氮卓激动剂的抗痉挛效应。尽管氟马西尼具有极微的内在活性,但在易发癫痫的动物能够易化癫痫发作的产生。氟马西尼对动物的心肺机能也影响甚微。当前,氟马西尼是兽医临床仅有的苯二氮卓拮抗剂。在犬,过量给以地西泮2mg/kg IV或咪达唑仑1.0mg/kg IV能够通过给以0.08mg/kg的氟马西尼而得以拮抗。